審查委員條件全淪建議!高端EUA標準全球首創 賴明詔提混打試驗救民心

國產高端新冠疫苗7月18日通過EUA審查,中央於8月2日公布出席委員去識別化會議記錄後,掀起質疑聲浪。(資料照,盧逸峰攝)

國產高端covid-19疫苗7月18日通過審查取得緊急使用授權(EUA),在各界強烈要求下,衛福部食藥署8月2日終於公布出席委員去識別化會議記錄,證實多數委員對於高端疫苗除中和抗體效價外,未提供抗體持續性、T細胞免疫、接種第3劑疫苗保護力,乃至於尚未進入第三期人體臨床試驗,都存有疑慮。然因多數委員提出的問題都不在食藥署一早公布的國產疫苗EUA審查與療效評估標準之內,遊戲規則既定,委員提出的諸多「條件」也只能淪為「建議」。

高端疫苗EUA審查眾所矚目,除因是進度領先的國產covid-19疫苗,更重要的是,它也是全球第一支只發表第二期人體臨床試驗期中報告,就透過免疫橋接(immuno-bridging),證實其中和血清抗體效價不劣於已發表第三期人體臨床試驗期中報告、且取得多國EUA的AZ疫苗,最終獲得母國台灣政府率先認可發給EUA的新冠肺炎疫苗。

20210804-權威醫學期刊發表的中和血清抗體效價與疫苗保護力相關性軸線圖,已成為推崇「免疫橋接」(immuno bridging)理論學者最愛採用的一張圖。(取自《nature medicine》)
權威醫學期刊發表的中和血清抗體效價與疫苗保護力相關性軸線圖,已成為推崇「免疫橋接」(immuno bridging)理論學者最愛採用的一張圖。(取自《nature medicine》)

高端EUA審查採秘密投票 過半委員質疑報告數據薄弱

所謂EUA(Emergency Use Authorization)疫苗,最重要的前提就是「Emergency」,即依據《藥事法》授權,在發生公衛緊急事件時,各國政府可有條件通過的藥品或疫苗專案核准製造許可。在此前提下,平日要求滴水不漏的藥品研發、製造過程,可能都會被允許某種程度的「不完美」發生,往往也成了爭議所在。影響所及,美國食品藥物管理局(FDA)在進行新冠肺炎疫苗EUA審查時,不但會錄音錄影,甚至還會全程直播。

不過,食藥署的做法顯然與美國不同。高端EUA審查當天共有21名專家學者受邀參與,其中1人獲推舉擔任召集人,僅發表意見,但不參與投票,即最終有20人參與「計名秘密投票」(具名投票,但姓名經彌封連同選票由食藥署歸檔保存),分別為3人通過、15人有條件通過、1人補件再議、1人不通過。換言之,與會委員並非外傳一面倒地無條件支持高端輕取EUA;更甚者,細看食藥署公布長達20頁的委員發言記錄,當天與會委員對高端疫苗的疑慮還不算少。

經《新新聞》記者獨家整理,當天21名委員中至少有12人不約而同提到,高端疫苗報告僅提供中和血清抗體效價有欠薄弱,估且不論以中和抗體直接推論疫苗保護力在國際上尚無共識,與保護力相關的指標也不只有中和抗體,還有T細胞免疫效價、輔助性T細胞Th1/Th2偏向等(Th1指數反應殺死病毒或細菌的能力,故越高越好;Th2易引起過敏等自體免疫反應,應越低越好),但這些數據在高端的報告上都看不到。

20210804-我國covid-19疫苗療效評估標準(食藥署提供)
(食藥署提供)

平均僅觀察2個月 抗體持續性難驗證

此外,高端提供的受試者中和血清抗體效價固然表現不俗,但平均觀察時間中位數只到受試者接種2劑疫苗後的2個月,無法有效證明抗體的持續性。另針對各大廠疫苗普遍都已在補做的接種第3劑疫苗(booster)數據,高端報告也同樣付之闕如。

其次,也有多達9位委員對高端承諾未來要在巴拉圭進行的第三期人體臨床試驗,提出具體意見。例如有委員建議將台灣納入受試族群之列;也有人建議高端第三期除了在同一試驗中與AZ疫苗進行免疫橋接競爭(head-to-head),也應同時進行傳統第三期人體臨床試驗;另有委員建議高端的第三期人體臨床試驗納入第二期延伸性試驗,即安排二期受試者後續接種第3劑疫苗。

籲推高端混打試驗 賴明詔:有效提升信賴度

被學界譽為「冠狀病毒之父」的中研院士賴明詔表示,全球新冠疫情方興未艾,多數國家情況更比台灣嚴重許多,每天都有生命損失,又全球已有數十支EUA疫苗上市,在此情況下繼續採用傳統疫苗組與安慰劑組雙盲進行大規模第三期人體試驗,將導致嚴重倫理瑕疵。因此,他支持高端的第三期人體臨床試驗繼續採用免疫橋接,在同一試驗中分2組分別接種高端及AZ疫苗,然後比較受試者的中和血清抗體、T細胞免疫效價。

不過,賴明詔也同意部分專家的看法,即中和血清抗體濃度不能直接與疫苗保護力劃等號。因此他建議,政府既已定調開放疫苗混打,不妨推動高端與其他大廠疫苗的混打試驗,例如透過AZ/高端、高端/莫德納等不同混打組合,觀察高端相較於2劑接種AZ或2劑接種莫德納,其對疫苗保護力的貢獻度,只要結果是正向的,對提升高端疫苗保護力的信賴度應會有所幫助。

20210622-專訪中研院院士賴明詔。(柯承惠攝)
「冠狀病毒之父」中研院士賴明詔建議,政府可推動高端與其他大廠疫苗的混打試驗。(資料照,柯承惠攝)

確保量產品質一致 藥學教授建議逐批檢驗

然而,一位不願具名的國立大學藥學系教授表示,科學研究與觀察指標的一致性至關重要,既然多位EUA審查委員對高端疫苗的中和抗體持續性都存有疑問,那麼高端疫苗上市供國人接種後,其抗體表現或稱保護力能持續多久,無疑將是監測計畫的重點,此時若高端與其他大廠疫苗混打,勢將影響後續監測結果的準確性。

這位藥學系教授進一步強調,在食藥署公布的審查記錄中,有多位專家提到放大量產後的批次品質一致性,即高端疫苗在第一、第二期人體臨床試驗中提供受試者接種的疫苗,是源自2公升製程的原料藥;然量產供國人接種的疫苗,則是來自50公升放大製程的原料藥,與傳統第三期人體臨床試驗受試者接種疫苗,就是來自放大量產製程原料藥的情況顯然不同。所以,高端量產上市初期,食藥署應逐批檢驗,以確保批次品質的一致性,國人接種安全也才有保障。

另外一個在高端EUA審查當天引發熱議的話題,則是至少有8位委員提到,高端疫苗對變異病毒株的中和抗體效價明顯下降,其中尤以對南非株(beta)及印度株(delta)的下降幅度最明顯。

因應Delta印度變種病毒入侵,屏東縣政府在枋山、枋寮地區加強消毒。(取自縣長潘孟安臉書)
變種病毒肆虐全球,Delta病毒日前入侵屏東,縣府在枋山、枋寮地區加強消毒。(資料照,取自縣長潘孟安臉書)

對此,台大兒童醫院院長黃立民表示,高端疫苗與目前所有已上市的EUA疫苗一樣,都是針對新冠肺炎傳統病毒株(又稱武漢株)設計的,面對各種變異病毒株,也都會面臨保護力下降的問題。不過,即使他也認為中和抗體效價無法直接推論疫苗保護力,但目前看來高端的中和抗體效價不劣於AZ,還是一件很值得期待的事,「這就好比一個人考了90分未必代表他很聰明,但若一個人只考了40分,那麼他的智力可能就更令人擔心了。」

食藥署:委員「建議」未來可能影響正式藥證核發

另一個令人不免糾結的問題是,在高端EUA審查委員提出的諸多建議中,除專案核准製造有效期間由中央主管機關訂定,嚴格說來真正的「附帶條件」只有一項,即:廠商於專案核准製造期間,須每月提供安全性監測報告,並於核准後1年內檢送國內外執行疫苗保護效益(effectiveness)報告。此外,委員提出的其他條件,因為並無法實際影響高端取得EUA,故嚴格說來都只能稱之為建議。

食藥署藥品組副組長吳明美表示,依《藥事法》48-2條,EUA專案核准效期應隨緊急公衛事件起滅,更具體的指標是,一旦配合新冠肺炎疫情一級開設的「中央疫情指揮中心」因疫情解除或回穩宣布解散,EUA便自動失效,且無論跨國大廠或國產疫苗均一體適用。

針對審查會議當天委員提出的多項建議,雖礙於食藥署已公布「我國covid-19疫苗EUA審查標準」及「我國covid-19療效評估標準」在先,定調以免疫橋接與AZ疫苗進行不劣性分析比較,指標包括中和抗體幾何平均效價比值(geometric mean titer ratio,GMTR)及血清反應比率(sero-response rate),若在審查現場臨時增訂其他指標或門檻,對業者確實不公平。不過,食藥署會後已正式行文高端,強調委員當天提出的各項具體建議都有可能成為食藥署未來核發正式藥證的重要指標,請業者務必重視,並著手好好準備。

20210804-我國covid-19疫苗之EU審查標準(食藥署提供)
(食藥署提供)

國產疫苗泛政治化 審查標準獨步全球引疑慮

至於食藥署安排高端EUA審查委員採計名秘密投票,事後不對外公布委員名單,審查記錄也採去識別化方式公布,賴明詔說,他完全可以理解與會委員背負的沈重壓力,畢竟covid-19疫苗議題在國內已被政治化,「若當初食藥署邀請我參與高端EUA審查,且前提是必須被公布名單,甚至是審查會議將採現場實況直播,我也會婉拒。」

黃立民也說,重要審查會議該不該全程公開,乃至於參與政府決策諮詢專家學者的身分應不應該被公開,目前在國內還是一個灰色地帶,很難說對錯。無論如何,每位專家學者的個人處境與考量都不同,主管機關只要事先將權利義務與邀請對象說明白,例如是否需要簽署利益迴避、保密協定,會議過程是否需要錄音、錄影,會後是否會公布參與者名單,甚至安排媒體訪問等,只要彼此溝通清楚,能接受的學者就參與,不能接受的也不必勉強。

話雖如此,對於重大公共政策決策過程力求公開透明,已是先進國家一致追求的目標。更何況covid-19疫苗要打在國人身上,高端EUA的審查標準又是「世界首創」,民眾會擔心、焦慮,進而欲以放大鏡檢視國產疫苗EUA審查的嚴謹度,都是民主國家的常態。高端之後,聯亞疫苗也即將接受EUA審查,政府究竟該怎麼做才能提升更多國人對國產疫苗品質的信任,進而真正幫助業者走向國際,還有一次機會可以好好表現。

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