誰讓戰略產業──高端疫苗成為「一代拳王」?

高端疫苗在二期未完全解盲且未知保護力的情況下,台灣政府就已先預購500萬劑,並予以EUA進行生產,對比國外疫情險峻但藥廠仍進行三期試驗,台灣政府的政策其實並沒有真正幫助疫苗產業發展。(資料照,柯承惠攝)

高端公司的疫苗得到政府的協助,以修改審查辦法的方式得到緊急使用授權(EUA),民進黨政府認為這是「促進國產疫苗產業」政策的一環。然而,高端疫苗自8月23日開放施打後,就傳出有民眾接種猝逝的消息,隨後BNT、莫德納、AZ等疫苗先後抵台,使得不少已登記意願甚至預約好的民眾放棄施打高端疫苗,衛福部公布8月31日高端疫苗單日施打人次僅剩504人,再創單日新低。而高端單日接種數字看不到國際疫苗的車尾燈,並非沒有原因。高端疫苗究竟能不能促進台灣疫苗產業?接下來將依序剖析。

一、「免疫橋接」在免疫學的爭議

食藥署審查高端,發現高端疫苗的「抗體效價很高」。國內也有一些非免疫專業的生命科學者支持「免疫橋接」。所謂免疫橋接,簡單講,就是用「抗體效價高」為指標,直接發給EUA藥證,不必經過臨床三期試驗。但首先,解釋臨床實驗中和抗體效價的測量方法,得對已經施打高端疫苗的人抽血,將其血漿以每2倍或5倍一再稀釋,稀釋液再和病毒混合一起約1小時,再用此稀釋液去感染細胞。未稀釋的血漿內抗體最高,也許可以中和病毒不造成感染。但是一直稀釋下去,到抗體濃度到臨界,就不能中和病毒,於是就會造成感染。稀釋到臨界點的倍數,就是中和抗體效價。

以上過程,需要有病毒才能測定中和抗體效價,但是病毒有各種變種(Alpha,Beta,Gamma,Delta),所以每一種病毒衡量出來的效價不一。台灣用來測試高端的病毒,是原始的Alpha病毒株。

實驗室測的抗體效價不等於三期所得出的人體保護力

而根據媒體報導,台灣許多EUA評審委員都直言,沒有高端施打1劑的「保護力」資料。這一點,中央流行疫情指揮中心指揮官陳時中和食藥署自己也承認。那麼「抗體效價」與「保護力」的差別在哪呢?簡單說,「抗體效價」是在實驗室裡測出來的,而且只是測阻止病毒感染能力,無法測已被病毒感染細胞的免疫反應與清除力;但是保護力是臨床三期在幾萬個人身上做測試,比較疫苗施打組與對照組感染發病的例數,然後用統計方法算出來的。實驗室環境難以模仿我們的身體,是造成「抗體效價不等於保護力」的主要原因。

抗體效價與保護力之間,有什麼系統性差別?這需要一點免疫學的知識。抗體對付抗原(病毒),大致有三種方法,一是中和,把抗原的毒性部分掩蓋起來;二是調理(opsonization),抗體與抗原調理結合之後,會方便身體做「後續消滅」;三是呼喚身體其他的蛋白質增援,這也會方便「後續消滅」。

20210610-高端疫苗生物製劑公司外觀。(盧逸峰攝)
疫苗保護力是臨床三期在幾萬個人身上做測試,然後用統計方法算出來的。而高端的數據僅在實驗室中得出抗體效價難以模仿人體反應。(資料照,盧逸峰攝)

前述「後續消滅」機制,有許多是要在人的身體內完成,不能在實驗室完成。例如,後續消滅往往需要由巨噬細胞吞吃,但是巨噬細胞不在血液中活動,只在人體器官附近守株待兔。因此,實驗室抗體濃度高,不表示身體內就能順利執行消滅。

T細胞反應才是防重症依據 實驗僅測血液抗體資訊有限

血液中發射抗體的細胞,叫做B細胞。而人體內除了血液發射抗體的B細胞,還有兩種重要的T細胞,一種是輔助T細胞,其任務是釋出細胞激素,喚起其他原本在休息的T細胞與B細胞,叫他們起身對抗入侵的病毒。二是殺手T細胞,其任務是對於已經突破抗體防線、已經入侵我們正常細胞的病毒,予以獵殺。

但是許多T細胞平常並不在血液裏,而是休息於淋巴結、脾臟等處。實驗室裡幾乎無法模擬淋巴結的環境,所以很難模擬輔助T細胞的作用。此外,輔助T細胞分泌的激素還可以促使B細胞分裂繁殖,等於是源源不絕的援軍。實驗室中只靠血液中的抗體,幾乎是完全沒有讓身體的整套免疫系統動員、發揮。

T細胞。(NIAID@flickr/CC BY 3.0)
T細胞平常並不在血液裏,而是休息於淋巴結、脾臟等處,實驗室裡幾乎無法模擬淋巴結的環境,所以很難模擬輔助T細胞的作用。(NIAID@flickr/CC BY 3.0)

血液在實驗室中所測抗體效價不等於對病毒入侵的保護力,已如前述。那麼會不會抗體濃度高即使與保護力無關,卻能夠防禦重症呢?如果可以當然很好,但間接證據顯示,B細胞抗體能保護重症的機率也不大。兩個證據:(a)單株抗體治療對重症患者無效,(b)打過疫苗但得到突破性感染者幾乎無重症。由(a)與(b)應可推論,重症是T細胞的反應比較重要,而不是B細胞。

食藥署用中和抗體效價批准EUA 與保護力、防重症無關

目前各國的FDA(食藥署)的首要目標就是防止有症狀感染的效力(efficacy),次要則是重症和死亡的效力。台灣食藥署的免疫橋接,直接用中和抗體效價批准EUA,既與保護力無關,也與防重症無關。食藥署應該要向人民說明,他們藥證審查的「目標」是什麼?難道不是保護力、重症防護力?「全球首創」的免疫橋接未必是好事,甚至可能是災難。

高端疫苗的保護力沒有人知道,用EUA批准大規模施打近百萬人,萬一保護力真的不佳,這一百萬人就是政府政策製造的防疫破口。一旦疫情再起,其對健康與經濟的衝擊,都非常驚人。

歐美去年疫情更緊急仍按規則進行臨床三期

二、審查與採購程序的爭議

放眼全球所有先進國家的新藥(包括疫苗)審查辦法,都是「先有法規再用法規去審查個案」,而不是「先看到個案再去修改法規」。後者,從來都不是法治社會的做法,大家也都會覺得不公平。台灣食藥署在去年10月,在看到高端與聯亞兩個個案之後,為他們量身打造臨時修改EUA審查辦法,違反了法治的程序正義。

有人說疫情緊急,正常臨床三期的數萬樣本不容易找,而三期臨床若干比例注射安慰劑也不仁道,所以台灣政府只好權變,用擴大二期至3000人,取代正規臨床三期需要的數萬人。但這是掩人耳目的說法。

去年10月,全球疫情都比台灣嚴重,歐美先進國家也有人道考量,但是他們仍按照規矩做臨床三期,現在日韓甚至越南也還在進行好幾個第三期,為什麼呢?因為臨床實驗的目的就是確定保護力;國家藥品管制機關的任務是保護人民生命健康,是確定疫苗的保護力,而不是「胡亂批准一個沒有保護力的疫苗」。若沒有保護力、只知抗體效價高,這有什麼意義呢?

疫苗要帶領人類走出疫情有兩大關鍵:有效性與全球接種率。(美聯社)
全球疫情去年10月都比台灣嚴重,歐美先進國家也有人道考量,但是國外疫苗藥廠仍按照規矩做臨床三期試驗。(資料照,美聯社)

歐美先進國家疫情嚴重時雖然也有權變,但是比台灣更有原則和目標,歐美的三期臨床仍會進行,但可以先利用三期臨床的初步(期中)統計數字,若研判有足夠的保護力,就發予藥廠EUA,等到三期臨床期末,如果數字與期中報告沒有歧異,則予以正式核准。

而就疫苗採購而言,台灣在高端疫苗還在二期階段就採購500萬劑,這種作法實在令人不解。一般情況而言,做三期臨床需要至少10幾億美元,疫情嚴重,藥廠很難快速募資。因此以美國莫德納公司為例,美國政府同意先付部分劑量(例如1億劑)的貨款,條件是如果臨床三期期中報告合格,則預付貨款等於是這1億劑的交貨付款。如果臨床三期期中報告顯示保護力不合格,則美國政府不會索回預付款;該款項形同政府補助的三期臨床實驗經費。這樣,既達到協助藥廠快速研發,也沒有妥協審查的原則。

高端沒做三期邁不出國門 政府策略無助疫苗產業發展

三、疫苗政策無助台灣疫苗產業

藥品產業與資通訊等產業最大的不同,就是政府的嚴格管制。藥品與疫苗涉及人命與健康,沒有FDA或ICH(國際醫藥法規協和會)的核准,任何藥品都賣不出去。因此,台灣的疫苗產業若要走向國際,一定要走過數萬人臨床三期這一關。台灣怎麼亂搞EUA那是茶壺風暴,但疫苗產業無論如何都絕對無法迴避臨床三期,否則市場就只有台灣,等於是「關起門來做皇帝」。如果這是政府對於疫苗產業的政策,就是個沒有出息的政策。

台灣用自創的免疫橋接法頒給高端EUA,對疫苗產業恐怕適得其反。台灣疫情即使在最嚴重的時候,對比國外的狀況,病毒都不算泛濫。所以只在台灣施打高端,民眾被感染機率微乎其微,即使打了100萬人,仍測驗不出真正的保護力,除了增加高端藥廠公司賣政府疫苗的收入外,高端疫苗根本邁不出國門,對疫苗產業完全沒有幫助。

這樣預先採購疫苗的協助,與前述美國政府補助莫德納截然不同。美國等於是在危機時補助藥廠臨床三期布局,但強制要做三期。台灣卻是用臨床二期截斷,豁免三期期中報告,但廠商莫名其妙得到一大筆錢。

20210827-副總統賴清德27日接種高端疫苗。(顏麟宇攝)
台灣政府用臨床二期截斷,豁免三期期中報告,就放行高端疫苗生產讓民眾施打,在未知保護力的情況下,恐成疫情破口。圖為副總統賴清德接種高端疫苗。(資料照,顏麟宇攝)

目前台灣政府最大的危機是,萬一高端根本就不打算做臨床三期實驗,打定主義只賺EUA這一筆,以一劑881元台幣計算,500萬劑就是44億元,那麼接種高端的民眾,就是被政府陷害的白老鼠,成了高端賺錢的附帶損害,政府這樣算不算是殘民以逞?

臨床實驗三期需要大量資金、大規模前期規畫,現在只看到高端要在巴拉圭做1000例實驗,這與臨床三期的數萬規模有重大差異。除外也看不到任何高端對於臨床三期的規劃。如果高端只想賺EUA這一筆,台灣還有疫苗產業嗎?股市對於撈一票就閃的人稱為「一代拳王」,這樣高端像不像是疫苗界的「一代拳王」?而這又是誰造成的?

萬一高端打定主意不做臨床三期,到最後圖窮匕現的時候,他們還是有理由說,中國打壓、募資不順、市場上有先例。相駡本已經有了,台灣人民要想清楚,如何面對、如何處理。

*作者為生技學者

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