國產疫苗EUA為何只和AZ比?台灣獨步全球的「免疫橋接」標準一次看懂

新冠疫情持續肆虐,高端、聯亞2家國產疫苗EUA實質審查在即,但包括免疫橋接能否取代傳統第三期人體臨床試驗等爭議,至今仍未有定論。示意圖。(資料照,柯承惠攝)

新冠肺炎(武漢肺炎)肆虐,而國產新冠肺炎疫苗正在「寫下歷史」。根據衛福部食藥署(TFDA)訂定的遊戲規則,台灣將成為全球第一個以免疫橋接(immuno bridging)作為國產疫苗緊急使用授權(EUA)審查標準的國家。

高端、聯亞2家國產疫苗的EUA實質審查在即,國內專家學者對於免疫橋接能否取代傳統第三期人體臨床試驗,乃至於食藥署用以判定國產疫苗中和抗體效價是否過關的各項標準是否過於寛鬆,至今仍爭論不休。令人不禁擔心,就算2家國產疫苗最終取得台灣EUA量產上市,可能還是無法擺脫「爭議疫苗」的陰影,除了爭取國人認同,未來走向國際更是一大挑戰。

《新新聞》日前獨家披露政府去年就已定調,國產疫苗只要取得第二期人體臨床試驗期中報告,證明其初步的安全性及免疫原性,即可直取EUA在國內量產上市。食藥署隨後公布的「全球首創」EUA審查標準,也證實了國產疫苗一開始就特意將二期臨床試驗人數拉高到近4000人,遠多於大廠疫苗二期只做數百人的慣例;一路走來有跡可循,就是在為免疫橋接,也就是以民眾接種疫苗後的中和血清抗體效價作為替代性療效指標的審查標準鋪路。

20210711-SMG0034-N01-黃天如_a_新冠肺炎疫苗國產VS國際大廠
 

「中和血清抗體效價」推論疫苗保護力引爭議

只在實驗室中進行免疫橋接試驗,即僅透過受試者接種疫苗後體內中和血清抗體效價推論疫苗保護力,藉以取代真實世界中數萬人的第三期人體臨床試驗,這麼做真的可行嗎?

台灣疫苗推動協會理事長、林口長庚兒童醫院感染科教授級主治醫師黃玉成斬釘截鐵地說:「這是必然的趨勢」。

黃玉成表示,理由很簡單,新冠疫情方興未艾,而在全球已有數十種EUA疫苗量產上市,大廠疫苗甚至即將取得正式藥證的情況下,後續研發的疫苗若仍遵循老路,即進行動輒數萬人規模的第三期人體臨床試驗,讓為數可觀的受試者在不知情的情況下接種安慰劑作為疫苗接種對照組,蒙受染疫甚至衍生重症與死亡的巨大風險,是不符合醫學倫理的。

食藥署日前公布的國產疫苗EUA審查標準,也正式拍板台灣疫苗要走免疫橋接的路。更甚者,為提升國產疫苗療效評估的公信力,食藥署在療效評估標準中更直接指定牛津大學與阿斯捷利康藥廠合作生產的AZ疫苗,要求提出EUA申請的國產疫苗必須與之進行「不劣性」(non-inferiority trials)比較試驗。

20210719-我國cov id-19疫苗之EU審查標準(食藥署提供)
(食藥署提供)

何謂不劣性試驗呢?根據食藥署邀集專家學者共同訂定的遊戲規則,是將一組接種國產疫苗2劑滿28天受試者的中和血清抗體效價,與另組接種AZ疫苗者比較,其平均效價比值(Geometric Mean Titer Ration,GMTR)的95%信賴區間下限須大於0.67;且國產疫苗組的血清反應比率(sero-response rate)95%信賴區間下限須>50%,以上兩者都達標才算成功。

黃玉成解釋,中和抗體幾何平均效價比值下限須大於0.67的意思是,假設AZ組的平均中和抗體效價為100分,則國產疫苗組的每一分組平均數值都須越過67分的低標,任何一組未達標就算失敗,就算其他組別可能考了105分結果也一樣。至於血清反應比率下限須>50%,則是以受試者接種疫苗後中和血清濃度是接種疫苗前的4倍(血清反應比率定義)以上為低標,國產疫苗至少要有過半數的受試者達標,才算通過此項考驗。

考量實務可行性 國產疫苗單挑「最普及的AZ」

有專家學者就質疑,既然國產疫苗要與大廠疫苗PK,為何獨挑AZ?而不選擇保護力更優越的莫德納、BNT等mRNA疫苗?此外,食藥署選擇了「不劣性」而非「較優性」(superiority trials)比較試驗,也很有討論空間。例如為何僅要求國產疫苗與AZ疫苗的中和抗體幾何平均效價比值下限大於0.67,而非0.75或更高標準?又為什麼血清反應比率下限>50%就ok,而不要求60%或更多的國產疫苗受試者接種後符合血清反應比率定義才過關?又怎麼證明現有標準不會太寬鬆呢?

對此,食藥署藥品組官員回覆,要求國產疫苗與AZ疫苗比較,是考量實務上的可行性,因為國內初期只有AZ疫苗可供國人接種,又接種兩劑疫苗須間隔8周,完全接種2劑後又要等待28天才能觀察到完整的中和血清抗體反應;在此前提之下,現階段國產疫苗唯一能比較的對象只有AZ。

至於食藥署公布的各項療效評估標準,則是經多次廣泛邀集國內相關領域專家共同訂定的。中和抗體幾何平均效價比值下限須大於0.67,是建立在過去對其他如季節性流感疫苗免疫橋接,以及不同疫苗產品批次品質一致性審查之法規科學審查標準,也是國際間對於不劣性試驗採用的標準。另該署也在評估標準中增加了血清反應比率下限須>50%的門檻,只要能通過此「雙指標」,應足以證明國產疫苗療效不劣於AZ疫苗。

20210719-我國covid-19疫苗療效評估標準(食藥署提供)
(食藥署提供)

免疫橋接無世界標準可循 台灣走前面「得自己來」

台灣感染症醫學會名譽理事長、台大兒童醫院院長黃立民坦言,他也是食藥署最終拍板訂定國產疫苗療效評估指標的十餘位專家學者之一,雖然當天他在會議中曾發表其他個人意見,但既然會議採共識決,而與會專家的共識就是大家看到的食藥署公布內容,身為與會專家之一,他也只能對結果表達尊重。

黃立民認為,事到如今,學界繼續爭執國產疫苗既要與AZ疫苗比較,為何選擇不劣性而非較優性?又各項評估標準會不會太寬鬆?意義都不大;因為現實情況是,免疫橋接目前並沒有所謂的「世界標準」可供依循,台灣既然決定走在各國的前面,就只能自訂標準。更甚者,所謂的EUA,本來就是一種國家標準,即由國家對其給予緊急使用授權疫苗的安全性與有效性掛保證,而各國人民願不願意接種EUA疫苗,就是建立在相不相信政府把關能力的本質上。

由於國產疫苗EUA預訂7月中旬才會進入實質審查,根據2家業者日前分別公布的二期試驗期中報告,聯亞疫苗受試者平均中和血清抗體濃度是康復者血清抗體的1倍(即兩者不相上下),不但優於AZ疫苗約為康復者血清0.5~0.6倍的表現;依學界目前建立的免疫原性與疫苗保護力關聯性(correlates of protection,CoP)模型推論,該疫苗可望會有80~85%的保護力。高端疫苗受試者血清抗體濃度更是康復者血清的6倍,而依CoP模型推估,高端疫苗保護力並不會讓BNT、莫德納等保護力逾90%的mRNA疫苗專美於前。

20210710-學界目前針對中和抗體效價(橫軸)與疫苗保護性(縱軸)建立的推估模型。(取自醫學期刊《nature medicine》)
學界目前針對中和抗體效價(橫軸)與疫苗保護性(縱軸)建立的推估模型。(取自醫學期刊《nature medicine》)

不過知名部落客、前台大感染科主治醫師林氏璧提醒,德國mRNA新冠疫苗Cure Vac在第一期人體臨床試驗中的中和血清抗體效價表現也是康復者血清的1倍,然而這樣一支備受各界期待的疫苗,最終卻跌倒了。原因就是Cure Vac第三期人體試驗解盲結果顯示,其在真實世界中的疫苗保護力只有47%,未能跨過50%國際公認的最低門檻。由此可見,CoP關聯性雖然重要,也可能是未來疫苗研發的趨勢,但推論過程中可能還有許多細節問題需要解決。

醫界:接種國產疫苗知情同意書應備註僅二期試驗

台大流行病學與預防醫學研究所教授季瑋珠與台大名譽教授劉仁沛日前也公開表示,就算食藥署基於現實考量,即台灣向外大量採購新冠肺炎疫苗受阻,故急於扶植國產疫苗上路,還是應有足夠的配套措施。

這對學者夫妻檔聯名建議,食藥署除應依已公布的療效評估標準嚴格審查,還應要求2家國產疫苗進一步取得第三期人體臨床試驗計畫核准函(IND),並開始執行第三期人體臨床試驗後,再發給一定效期(例如2年)的EUA,等期限到了再針對業者的第三期人體臨床試驗結果進行審查,以決定是否發給正式藥證准許上市。

此外,一旦國產疫苗率先在國內取得EUA,根據政府與高端、聯亞簽定的各500萬劑疫苗預採購契約草案,以及1人須接種2劑疫苗計算,今年內可能就會有多達500萬名國人要面臨是否接種國產疫苗的抉擇。

20210610-高端疫苗生物製劑公司外觀。(盧逸峰攝)
高端、聯亞2加國產新冠疫苗先前雙雙宣布解盲成功。(資料照,盧逸峰攝)

季瑋珠強調,基於醫學倫理,接種者對於接種疫苗的事前知情同意,至關重要。因此,疾管署(CDC)等單位未來設計國產疫苗接種知情同意書時,務必清楚說明國產疫苗是僅完成第二期人體臨床試驗期中報告,且經免疫橋接緊急使用授權的疫苗,跟多數大廠疫苗均經發表第三期人體臨床試驗期中報告取得EUA的背景不同,然後由民眾自行決定是否接種。

20210711-SMG0034-N01-黃天如_b_新冠肺炎疫苗國產vs國際大廠建議售價
 

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